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醫療器械環氧乙烷滅菌常見的質量體系審核問題和注冊問題概覽
當前環氧乙烷（EO）滅菌相關培訓資源已較為豐富，業內同仁對EO滅菌基礎知識已具備普遍認知。本文聚焦于實踐中的典型問題解析，從質量體系審核與注冊發補雙重視角系統梳理高頻問題，旨在為行業提供可落地的風險規避參考。
1.審核過程EO滅菌問題
模擬裝載錯誤, 不能代表公司的產品。（很多公司沒有自己的滅菌站，通常委托第三方進行滅菌，但是又沒有那么多模擬品，因此選擇讓滅菌方提供模擬品。通常情況下模擬裝載應當是密度最大的且能代表公司產品族的產品。如果讓滅菌供應商提供裝載，裝載材料并不一定能夠代表公司產品，因此應當慎重選擇。）
BI的存儲控制不充分，部分BI放在冰箱，部分放在室溫下，缺少作業指導書管控。（應當對BI的管控形成作業指導書和記錄。）
BI的培養時間不夠。枯草芽孢桿菌的培養時間通常為7天，如果縮短時間應當進行充分的驗證（有些廠商提供可以短時間培養的BI，但是根據ISO11138要求，如果要縮短時間，需要進行驗證。美國FDA有針對BI培養縮短時間的指南。）
滅菌參數和驗證參數不一致。設計驗證所使用的滅菌參數并非最終的滅菌參數，且未評估設計驗證參數和最終確定的滅菌工藝參數之間的差異。（如果考慮二次滅菌，確實會影響到設計驗證，這個要看審核員尺度。）
滅菌驗證的解析存在問題。滅菌驗證顯示的解析時間是5天，EO殘留檢測記錄顯示測試時間遠大于5天，10天后測試EO殘留。（驗證是挑戰試驗，因此盡可能的挑戰。）
公司未進行再驗證的評估。（通常情況下如果工藝沒有大的變更也需要在2年內進行滅菌再確認，例如一次半周期驗證。如果產品、滅菌服務商的設備、工藝發生重大變更，需要評估確認是否進行再驗證。再驗證的要求應當在滅菌程序文件進行詳細規定。）
未按照要求規定滅菌供應商滅菌放行條件。供應商提供滅菌服務，應當約束供應商滅菌放行的要求。（供應商質量協議應當包括AAMI TIR14部分所有要求。）
老化驗證未提供二次滅菌挑戰的證據。當二次滅菌時，老化后產品能否滿足要求未經過驗證。
3個產品一起裝載滅菌，滅菌后無菌性能測試選取的樣品不具有代表性。（可能該公司就選一款產品進行無菌測試，且該產品也不具備代表性。從另一方面來說，正常放行都是按照技術要求檢驗項目制定成品檢驗測試的。因此這里面又有一個問題，即理論上每一個NMPA注冊的產品都應該有無菌檢驗記錄，而不是選一個產品進行無菌檢驗。）
產品未進行無菌檢測，只有BI培養記錄。且BI培養記錄是滅菌服務商提供的。（目前國內是沒有放開BI放行，因此無菌檢測有必要的。而且對于監管來說，BI培養是滅菌服務商提供的，僅僅依靠BI培養記錄無法支撐無菌放行的要求。能夠理解的是產品無菌檢驗確實消耗樣品，對高值產品生產制造公司確實是挑戰。）
驗證過程未挑戰極端天氣。（夏天和冬天產品的預熱效果是不一樣的。）
初始污染菌菌測定未進行驗證，未考慮回收因子。（方法學驗證問題，很多公司產品較多，都做回收率測試可能資源有限。）
未明確滅菌批號和生產批號之間的關系。（EO滅菌批不能和生產批混為一談，EO滅菌批有滅菌批的放行的概念。）
EO殘留委托檢測，不具備自檢能力。（EO殘留檢測是基本測試。）
EO檢測未參考ISO10993-7要求進行方法學驗證。（精密度、回收率、標曲等進行充分驗證。）
未核對供應商滅菌參數是否符合要求，缺少核實記錄，包括檢查供應商滅菌參數是否在參數范圍內、生物指示劑變色、EPCD培養記錄是否完整且正確。
未形成滅菌產品族工藝作業指導書（包括滅菌工藝、裝載圖、產品族具體的尺寸、包裝和密度信息）。
缺少IPCD作業指導書。（應明確IPCD制作方式并受控文件。）
2.注冊過程EO滅菌常見問題
半周期循環結果中，EPCD仍存在陽性，需要確認半周期確定的合理性。（半周期EPCD允許存在部分陽性，IPCD必須全部陰性。該公司半周期EPCD陽性數量太多。半周期時間一般大于8D。）
滅菌后包裝驗證未進行微生物挑戰試驗，不能證明無菌屏障系統完好。
申報產品采用追加確認，但是沒有原主產品的滅菌驗證報告，需提供主產品驗證報告。
追加確認未進行短周期或者半周期確認，但追加評估不充分，例如材料有一定差異。（很難有完全等效的兩個產品，因此推薦最少做一次短周期或者半周期進行追加。）
滅菌確認報告不完整，提供供應商IQ/OQ報告，同步提供PQ報告、供應商資質證明以及所有的原始驗證記錄，包括環殘測試原始記錄。（供應商IQ/OQ報告作為注冊資料的附件。）
未研究EO殘留和解析時間的關系，請提供EO殘留和ECH殘留和解析時間具體關系。（雖然我們國內不采取解析曲線放行，但是也有老師擔心EO殘留的風險。國內廠商都宣稱解析到合格放行，實際存在一點問題，因為畢竟是抽檢，沒有解析曲線研究的那么充分。）
公司產品具有不同的組件。請論證選取的IPCD制作的合理性，至少應考慮不同組件和不同管道內腔結構（內徑、長度、盲端等）的滅菌抗力，若無法書面評估，則應當通過部分周期驗證不同組件抗性強弱。若當前采用的IPCD開展的滅菌確認不足以證明申報產品的無菌保證水平可達到10-6， 則應補充開展滅菌確認。
滅菌驗證未完全覆蓋產品性能測試，包括微粒和內毒素測試，請提供報告或不進行測試的依據。
短周期驗證進行的無菌檢驗未按藥典要求采用10個樣品以及1個陽性對照要求進行測試。（按照藥典要求2種培養基各5個樣品，加一個陽性對照。）
滅菌柜無菌測試樣品是否能代表整個產品族未進行論證。（應當對無菌測試典型性做論證）
未進行小裝載的驗證。（目前來說都會規避這個風險，進行一次小裝載驗證。）
本文由廣州佳譽醫療器械有限公司/佛山浩揚醫療器械有限公司聯合編輯
