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臨床試驗(yàn)稽查是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量和風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵一環(huán)，特別是針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或者臨床試驗(yàn)過程出現(xiàn)數(shù)據(jù)不一致或SAE情況較多等影響醫(yī)療器械安全性和有效性評(píng)價(jià)情況，需要開展臨床試驗(yàn)稽查。本文總結(jié)了臨床試驗(yàn)稽查過程出現(xiàn)的文件版本與內(nèi)容管理問題及受試者與樣本溯源問題如何整改應(yīng)對(duì)。

一、文件版本與內(nèi)容管理問題

在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中，文件版本不一致是最常見的稽查發(fā)現(xiàn)之一。這一問題主要表現(xiàn)為在臨床試驗(yàn)過程中執(zhí)行的資料、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的資料、注冊(cè)申請(qǐng)?zhí)峤坏馁Y料三者之間在版本或內(nèi)容上存在差異。具體案例中，深圳市中锎普瑞科技有限公司在廣東粵北人民醫(yī)院開展的臨床試驗(yàn)中，注冊(cè)申報(bào)資料的臨床試驗(yàn)方案版本（Version 3.1）及內(nèi)容（包括入排標(biāo)準(zhǔn)、治療方法和試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估方法）與臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)保存的版本（1.0和Version 3.1）及內(nèi)容不一致，且在臨床試驗(yàn)過程中，30例受試者按1.0版本方案執(zhí)行，16例受試者按3.1版本方案執(zhí)行。類似問題還出現(xiàn)在知情同意書和病例報(bào)告表（CRF）等關(guān)鍵文件上，例如常州希若嘉醫(yī)療科技有限公司在兩家醫(yī)院開展的臨床試驗(yàn)中，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書、CRF內(nèi)容與執(zhí)行的知情同意書、CRF內(nèi)容不一致。

造成此類問題的根本原因通常在于：申辦方或CRO在文件修改后未及時(shí)提交倫理委員會(huì)重新審查，或未獲得倫理批件就提前執(zhí)行新版本文件；多中心試驗(yàn)中各中心倫理審查進(jìn)度不一導(dǎo)致文件版本混亂；項(xiàng)目結(jié)題時(shí)未進(jìn)行最終文件一致性核對(duì)。這些問題的嚴(yán)重后果在監(jiān)管檢查中已明確體現(xiàn)——根據(jù)《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)檢查要點(diǎn)及判定原則》，提交不一致的文件資料可能被認(rèn)定為真實(shí)性問題，直接導(dǎo)致注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)。

針對(duì)文件版本管理問題，可采取以下系統(tǒng)性解決方案：

1.建立標(biāo)準(zhǔn)化文件修訂流程：任何文件修訂必須通過倫理委員會(huì)審查并獲得書面批準(zhǔn)后方可實(shí)施，實(shí)施時(shí)應(yīng)明確標(biāo)注版本號(hào)和生效日期。

2.采用中心化倫理審查機(jī)制：對(duì)于多中心試驗(yàn)，優(yōu)先選擇牽頭單位倫理審查結(jié)果互認(rèn)，避免各中心審查進(jìn)度不一致導(dǎo)致的版本分化。

3.實(shí)施臨床試驗(yàn)結(jié)題前的三方核對(duì)：在數(shù)據(jù)庫鎖定前，申辦方需協(xié)調(diào)各中心核對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料、機(jī)構(gòu)存檔文件與實(shí)際執(zhí)行文件的一致性，并留存核對(duì)記錄。

臨床試驗(yàn)文件版本不一致問題類型及整改要點(diǎn)

問題類型

典型案例

整改要點(diǎn)

方案版本不一致

申報(bào)資料版本與機(jī)構(gòu)保存版本不符

建立版本控制表，結(jié)題前統(tǒng)一核查

知情同意書不符

執(zhí)行版本未經(jīng)倫理批準(zhǔn)

修訂前評(píng)估倫理審查周期，預(yù)留審批時(shí)間

CRF與源數(shù)據(jù)不符

報(bào)告數(shù)據(jù)與原始檢測記錄不一致

建立數(shù)據(jù)溯源機(jī)制，確保CRF數(shù)據(jù)可溯源至原始記錄

二、受試者與樣本溯源問題

受試者與樣本的可溯源性是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性的基石，但在稽查中常發(fā)現(xiàn)溯源鏈斷裂的問題。廈門市波生生物技術(shù)有限公司在遼寧省第三人民醫(yī)院開展的試驗(yàn)中，部分樣本來自院外，雖有接收記錄卻無法追溯原始來源；本院樣本也因記錄不全無法在院內(nèi)HIS系統(tǒng)中追溯。在診斷試劑試驗(yàn)中，德國ORGENTEC公司（代理人：天津市秀鵬生物技術(shù)開發(fā)有限公司）違反了方案規(guī)定，未使用臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢驗(yàn)部門的常規(guī)血清樣本，反而使用申請(qǐng)人自行提供的不可溯源樣本。更極端的案例包括樣本重復(fù)使用，如德國Abbott公司在中國人民解放軍第一七四醫(yī)院的試驗(yàn)中部分樣本被重復(fù)使用，以及日本LSI公司在試驗(yàn)中對(duì)同一樣本進(jìn)行重復(fù)測量。

此類問題的監(jiān)管后果極其嚴(yán)重。根據(jù)2025年最新發(fā)布的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)項(xiàng)目檢查要點(diǎn)及判定原則》，受試者或樣本無法溯源直接構(gòu)成真實(shí)性問題，導(dǎo)致注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)，且自不予注冊(cè)之日起一年內(nèi)不再受理。廣東和信健康科技有限公司的聯(lián)合檢測試劑盒注冊(cè)申請(qǐng)被拒正是因?yàn)?18例樣本檢測時(shí)間與原始儀器記錄不一致，以及總結(jié)報(bào)告數(shù)據(jù)與原始文件不符。

針對(duì)溯源問題，需實(shí)施全鏈條管理措施：

1.構(gòu)建雙向溯源機(jī)制：受試者篩選需通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)追蹤完整的診療記錄，樣本管理需建立從采集、處理、檢測到保存的全流程記錄，確保每個(gè)樣本在LIS/PACS系統(tǒng)中可追溯。

2.規(guī)范院外樣本管理：若必須使用院外樣本，應(yīng)預(yù)先制定管理程序，要求提供樣本來源機(jī)構(gòu)的證明文件、樣本采集記錄和運(yùn)輸冷鏈記錄，并在方案中明確接受標(biāo)準(zhǔn)。

3.禁止未授權(quán)的樣本復(fù)用：除非方案明確規(guī)定允許樣本重復(fù)使用，否則嚴(yán)禁復(fù)用；若允許復(fù)用，需在方案中說明科學(xué)依據(jù)，并在CRF中記錄每次使用目的和結(jié)果。

本文由廣州佳譽(yù)醫(yī)療器械有限公司/佛山浩揚(yáng)醫(yī)療器械有限公司聯(lián)合編輯